Abstract
经颅直流电刺激（tDCS）是一种脑刺激干预技术，目前刺激参数的选取缺乏统一标准。本文构建了四层真实头模型，应用有限元仿真技术分析了大脑电场分布随电流强度、电极形状和面积以及电极间距等的变化，探讨了电刺激参数的优选方案。结果显示，随着电流强度增加，有效刺激区域呈减少趋势，聚焦性增强；四边形电极作用后的法向电流密度明显大于圆形电极的数值，这意味着四边形电极更有利于对神经元的刺激，同时有效刺激区域集中，聚焦性更强；随着电极面积增大，聚焦性减弱；随着电极间距的增大，聚焦性呈先增强后减弱的趋势，最佳电极间距为 64.0～67.2 mm。本研究结果可为电刺激参数的选取提供一定的依据。
Keywords: 经颅直流电刺激, 电流强度, 电极形状和面积, 电极间距
Abstract
Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a brain stimulation intervention technique, which has the problem of different criteria for the selection of stimulation parameters. In this study, a four-layer real head model was constructed. Based on this model, the changes of the electric field distribution in the brain with the current intensity, electrode shape, electrode area and electrode spacing were analyzed by using finite element simulation technology, and then the optimal scheme of electrical stimulation parameters was discussed. The results showed that the effective stimulation region decreased and the focusing ability increased with the increase of current intensity. The normal current density of the quadrilateral electrode was obviously larger than that of the circular electrode, which indicated that the quadrilateral electrode was more conducive to current stimulation of neurons. Moreover, the effective stimulation region of the quadrilateral electrode was more concentrated and the focusing ability was stronger. The focusing ability decreased with the increase of electrode area. Specifically, the focusing tended to increase first and then decrease with the increase of electrode spacing and the optimal electrode spacing was 64.0–67.2 mm. These results could provide some basis for the selection of electrical stimulation parameters.
Keywords: transcranial direct current stimulation, current intensity, electrode shape and area, electrode spacing
引言
近年来，经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）已成为神经科学领域应用最广泛的无创脑刺激方法之一[1]。该方法通过在头皮表面放置电极并施加低直流电（通常电流强度范围为 0.1～2.0 mA）调节皮层兴奋性水平[2-3]，以达到增强特定脑区认知功能的目的[4-6]。tDCS 以其无创、安全、经济的突出优点，在脑损伤修复、认知与情绪调控等领域得到了广泛应用和发展[7-8]。然而目前 tDCS 刺激参数的选取尚缺乏统一标准，临床电刺激参数的选择多为经验指导[9]，依靠医生的主观评估，缺乏系统的参数选取方案。
电刺激参数主要包括电流强度、电极形状和面积以及电极间距等[10]。通过查阅文献发现，不同研究及临床应用的 tDCS 参数选择呈现多样性，且作用效应也不统一。在认知方面，以工作记忆为例，2016 年，Gozenman 等[11]在使用电流强度 1.5 mA、35 cm2 四边形电极的 tDCS 刺激后，发现被试者的工作记忆表现得到增强；2017 年，Talsma 等[12]在使用电流强度 1.0 mA、35 cm2 圆形电极的 tDCS 刺激后，发现与伪刺激组相比，真刺激组的工作记忆性能显著增强，且持续长达 24 h；然而，2018 年 Westwood 等[13]发现电流强度 1.5 mA、25 cm2 四边形电极的 tDCS 对被试的工作记忆没有系统性效应；2019 年，Nikolin 等[14]也在使用 2.0 mA、3.14 cm2 圆形电极的 tDCS 后，发现被试者的工作记忆没有得到显著调节，提出需进一步评估不同参数，从而确定 tDCS 的最佳刺激参数。
由于刺激参数缺乏统一标准，不利于开展生物实验，而计算机有限元仿真建模技术[15-16]的发展使得研究人员能够预测 tDCS 诱导的电场分布[17-20]，为刺激参数的优选提供了新途径。本文针对电流强度、电极形状和面积以及电极间距四个刺激参数，基于电场聚焦性和电流分流率两个评价指标，以电流密度、电场强度、法向电流密度、有效刺激区域以及大脑分流率作为评价参数，运用有限元数值方法完成四层真实头模型构建，并进行了 tDCS 作用下的电场计算和电极模拟。通过比较大脑电场分布、大脑分流效应及电场聚焦性变化，探讨了 tDCS 的优选刺激参数，为制定合理的刺激方案提供一定的依据。
1. 方法
1.1. 真实头模型建模
采用健康被试的计算机断层扫描数据（computed tomography，CT）来构建四层真实头模型。首先进行阈值分割，由于不同组织（头皮、颅骨、脑脊液和大脑）具有不同的灰度值，因此阈值分割可以将组织与其周围环境大致分开。随后应用区域增长来寻找最大的连通簇，从而进一步将组织与其相邻组织分开，但同时图像的某些区域显示为不连续或空。因此，接下来使用图层勾画方法，将空区域连接起来。通过对 CT 图像重复相同的处理可以获得不同组织的完整仿真模型，如图 1 所示。由于脑脊液灰度值低（3～8），无法通过阈值分割法进行建模，因此在实际操作中，应用模型增长方法构建厚度为 1 mm 的脑脊液层。
图 1.
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Steps of model construction
模型构建过程图
对构建好的四层头模型进行数值模拟计算，物理场设为电流模块，对四层组织设置相应电学参数，具体电学参数如表 1 所示[21]。
表 1. The conductivity and permittivity of head model.
头模型电导率及相对介电常数[21]
组织名称
电导率/（S·m−1）
相对介电常数
头皮
0.332 0
200
颅骨
0.008 3
36
脑脊液
1.790 0
109
大脑
0.332 0
233
Open in a new tab1.2. 边界条件及求解
有限元模型进行计算前，需设定边界条件。本模型的边界条件为：求解域为四层真实头模型和阴阳两个电极，电极与头模型头皮接触良好，阳极输入安全直流电，阴极接 0 V 电势。在电极间距一定时，电极放置遵循国际 10-20 系统，两电极置于 C3 和 C4 处（电极间距为 64.0 mm）。在电极间距变化时，两电极沿前后矢状线对称置于模型两侧。求解时，选择稳态求解，利用线性求解器进行求解，相对误差设置为 0.001。
1.3. 评价指标和参数
本文基于四层真实头模型，针对电流强度、电极形状和面积以及电极间距四个刺激参数进行仿真计算，探索 tDCS 的优选刺激参数。具体评价指标分为聚焦性和电流分流率。聚焦性是指目标区域的电场分布程度，聚焦性越高越好[22]。电流分流率指电流流经不同区域时，每个区域所通过的电流比例[23]。通常，增加大脑的相对电流量才能促进皮质调节[24]。因此，本文基于上述两个评价指标，采用电流密度、电场强度、法向电流密度和有效刺激区域四个参数来评价电场聚焦性，将大脑分流率作为电流分流率的评价参数，探索 tDCS 的优选刺激参数。
tDCS 的作用机制是改变神经元的静息膜电位，而神经元具有很强的方向性[25]，锥体细胞作为大脑皮层中的主要神经元，其排列方向垂直于皮层表面，因此法向电流密度 对神经元兴奋性的影响更大，具体方程为[23]
1
其中， 为垂直于组织的向量， 和 是引用相邻子域的索引。
有效刺激区域是目标区域内超过有效电流密度值的范围，有效刺激区域越小，聚焦性越强。有效电流密度为区域内最大电流密度 的 倍，记为 [26]。
2
大脑分流率为流经大脑组织的电流 占总输入电流 的比例，大脑区域的分流率 越高越好[23]。
3
1.4. 统计学方法
在电极形状和面积的结果分析中，采用独立样本 t 检验对不同面积下四边形电极和圆形电极刺激下的大脑表面电流密度、电场强度和法向电流密度的最大值和平均值，以及大脑分流率进行统计学检验，确定电极形状和面积的改变是否对上述评价参数有显著影响。检验水准为 0.05。
2. 结果
本文基于 CT 数据构建了四层真实头模型，针对电流强度、电极形状和面积以及电极间距四个刺激参数进行了仿真计算，研究了电流密度、电场强度和法向电流密度的最大值与平均值，分析了不同参数下大脑电场分布的聚焦性、有效刺激区域以及大脑分流率。其中，参数最大值越大且平均值越小，聚焦性就越强。在分析过程中，以成人大脑最大安全电流密度 6 300 mA/m2 和最大安全电场强度 23 000 mV/m 作为安全标准[27]。
2.1. 电流强度
采用 35 mm2 双边单对四边形电极，阳极选用 0.25、0.50、0.75、1.00、1.25、1.50、1.75、2.00 mA 刺激电流，阴极接 0 V 电势，电极分别放置在 C3 和 C4 处（电极间距为 64.0 mm），研究了不同电流强度下的大脑电场分布特性。
2.1.1. 电流密度和电场强度
对不同电流强度刺激下的大脑表面电流密度、电场强度和法向电流密度的最大值和平均值进行计算，结果如图 2 所示。从图中可以看出，随着电流强度增加，三个参数的最大值和平均值均呈增长趋势，且与电流强度呈线性关系。由于当参数最大值越大且平均值越小时，聚焦性才越强，因此无法断定聚焦性较好的电流强度。
图 2.
The maximum and average parameters on the surface of brain under different currents intensities
不同输入电流下大脑表面参数最大值和平均值
a. 最大值；b. 平均值
a. the maximum value; b. the average value
Open in a new tab2.1.2. 有效刺激区域
对不同电流强度刺激下的大脑进行有效区域仿真，结果如图 3 所示。从图中可看出，随着电流强度增加，大脑有效刺激区域减小，聚焦性增强。
图 3.
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Effective stimulated regions of brain by different current intensities (the value above the figure is the effective current density)
不同输入电流下大脑有效刺激区域（图上数值为有效电流密度）
2.1.3. 大脑分流率
在不同电流强度刺激下，流经大脑组织的电流占总输入电流的比例如图 4 所示。从图中可看出，大脑分流率不随电流强度的变化发生明显改变。因此，结合上述分析，电流强度越大，聚焦性越好，刺激效果越明显。
图 4.
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The split ratio of brain under different current intensities
不同输入电流下大脑组织分流效应
2.2. 电极形状和面积
采用电流强度 2 mA，分别选取电极面积 15、25、35、49、63、81 mm2 的四边形和圆形电极，电极分别放置在 C3 和 C4 处（电极间距为 64.0 mm），研究了不同形状和面积电极刺激下的大脑电场分布特性。
2.2.1. 电流密度和电场强度
对不同形状和面积的电极刺激下的大脑表面电流密度、电场强度和法向电流密度的最大值和平均值进行计算，结果如图 5、图 6 所示。从图 5 与图 6 可看出，在电极面积一定时，四边形电极三个参数的最大值与平均值均高于圆形电极的相应数值，但经 t 检验后发现，不同形状电极刺激下的电流密度和电场强度的最大值与平均值均未见明显差异（P > 0.05），法向电流密度平均值差异也无统计学意义（P > 0.05），但法向电流密度最大值有明显差异（P < 0.05）。也就是说，四边形电极更有利于输入电流作用于主要神经元，对大脑皮层的刺激更明显。同时，随着电极面积增大，相较于参数平均值较为平稳的变化趋势，四边形电极与圆形电极参数最大值的下降趋势均较明显。因此，聚焦性随电极面积的增大而减弱。
图 5.
The maximum parameters on the surface of brain with different shapes and areas of electrodes
不同形状和面积电极刺激下大脑表面参数最大值
a. 四边形电极；b. 圆形电极
a. quadrilateral electrode; b. circular electrode
Open in a new tab图 6.
The average parameters on the surface of brain with different shapes and areas of electrodes
不同形状和面积电极刺激下大脑表面参数平均值
a. 四边形电极；b. 圆形电极
a. quadrilateral electrode; b. circular electrode
Open in a new tab2.2.2. 有效刺激区域
对不同形状和面积的电极刺激下的大脑进行有效区域仿真，结果如图 7 所示。从图中可看出，在电极面积一定时，四边形电极作用下的大脑有效刺激区域更小，刺激范围更集中，聚焦性更强。同时，随着电极面积增加，四边形电极与圆形电极的有效刺激区域均逐步增大，聚焦性降低。
图 7.
Effective stimulated regions of brain with different shapes and areas of electrodes (the value above the figure is the effective current density)
不同形状和面积电极刺激下大脑有效刺激区域（图形上方数值为有效电流密度）
a. 四边形电极；b. 圆形电极
a. quadrilateral electrode; b. circular electrode
Open in a new tab2.2.3. 大脑分流率
在不同形状和面积的电极刺激下，流经大脑组织的电流占总输入电流的比例如图 8 所示。从图中可看出，电极面积一定时，四边形电极刺激下的大脑分流率高于圆形电极刺激下的大脑分流率，但经 t 检验后发现差异没有统计学意义（P>0.05）。同时，随着电极面积增大，大脑分流率的变化趋势较为平缓。因此，结合上述分析，我们发现虽然四边形电极与圆形电极刺激后的一些参数未见明显差异，但有效刺激区域集中且聚焦性更强的结果证明四边形电极更有利于电流作用于大脑神经元，因此电极形状首选四边形。同时，大脑刺激聚焦性随电极面积增大而减小。
图 8.
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The split ratio of brain with different shapes and areas of electrodes
不同形状和面积电极刺激下大脑组织分流效应
2.3. 电极间距
采用电流强度 2 mA，选取 35 mm2 四边形电极，电极沿左颞点 T7 经中央点 Oz 与右颞点 T8 之间的连线对称置于模型两侧，电极间距为 32～128 mm，步长为 1.6 mm，研究了不同电极间距刺激下的大脑电场分布特性。
2.3.1. 电流密度和电场强度
对不同电极间距刺激下的大脑表面电流密度、电场强度和法向电流密度的最大值和平均值进行计算，结果如图 9 所示。从图 9a 可以看出，随着电极间距增大，三个参数的最大值均呈现先增大后减小再增大的趋势。当电极间距为 35.2～67.2 mm 时，电流密度和电场强度的最大值远大于其他间距下的数值，而法向电流密度的最大值只显示于电极间距为 64.0～67.2 mm 时。从图 9b 可以看出，随着电极间距增大，参数的平均值均不断增大。由于参数最大值越大且平均值越小时，聚焦性就越好，因此当评价参数为电流密度或电场强度时，最佳电极间距为 35.2～67.2 mm；当评价参数为法向电流密度时，最佳电极间距为 64.0～67.2 mm。
图 9.
The maximum and average parameters on the surface of brain under different electrodes spacing
不同电极间距下大脑表面参数最大值和平均值
a. 最大值；b. 平均值。最佳电极间距由黄色圆点连接组成
a. the maximum value; b the average value. The optimal electrode spacing consists of yellow dots connected
Open in a new tab2.3.2. 有效刺激区域
二维有效刺激区域图无法准确显示不同电极间距刺激下的大脑有效刺激区域，因此本文采用三维大脑电场分布图。对电极间距在 35.2、38.4、41.6、44.8、48.0、51.2、54.4、57.6、60.8、64.0、67.2、80.0、96.0、112.0、128.0 mm 时的大脑进行有限元仿真，其中 35.2～67.2 mm 是评价参数为电流密度和电场强度时的最佳间距，而 80.0～128 mm 是其他不在最佳间距范围内的脑区电极间距，电场线分布如图 10 所示。从图中可看出，电场方向为阳极指向阴极，且随着电极间距从 35.2 mm 增大至 67.2 mm，大脑电场线不断增大但电场线分布不变；当电极间距继续增大至 128.0 mm 时，大脑电场线先减小后增大但电场线分布不断增大，局部刺激性减弱，整体刺激性升高。因此，随着电极间距增大至 67.2 mm，大脑主要刺激范围不发生改变；随着电极间距继续增大至 128.0 mm，聚焦性减弱。
图 10.
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The brain electric field under different electrodes spacing
不同电极间距下大脑电场分布
2.3.3. 大脑分流率
在不同电极间距刺激下，流经大脑组织的电流占总输入电流的比例如图 11 所示。从图中可看出，电极间距越大，大脑接受的刺激越强。因此结合上述结果，相比 35.2～67.2 mm，64.0～67.2 mm 的电极间距更有利于大脑刺激。
图 11.
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The split ratio of brain under different electrodes spacing
不同电极间距下大脑组织分流效应
3. 讨论
当前有关 tDCS 研究中的参数选择多根据以往经验，尚缺乏统一标准。本文通过构建四层真实头模型，对电流强度、电极形状和面积以及电极间距四个刺激参数发生变化时的大脑进行有限元仿真，根据大脑电流密度、电场强度和法向电流密度的最大值与平均值的变化，结合大脑有效刺激区域以及大脑分流率两个评价参数，分析了不同参数下大脑电场分布的聚焦性和分流率，探讨了 tDCS 的优选刺激参数。
有研究表明，tDCS 诱导产生的神经元活动的变化主要是由体细胞极化驱动的，在一定范围内，电流强度会影响突触可塑性的大小[28]。本文发现，电流强度可显著影响大脑电场分布，大脑聚焦性随电流强度增大而增大。这一结果证实了之前研究中所提出的关于更大的电流强度导致突触间连接增强的猜测[29]。
此外，本研究发现四边形电极比圆形电极有利于大脑产生更好的聚焦性和大脑分流率。随着电极面积增大，不同于圆形电极作用时参数平均值呈减小趋势，四边形电极作用下的参数平均值呈上升趋势。我们认为此现象的原因是四边形电极的外部形状没有圆形电极均匀，无法像圆形电极一样产生均匀的电场数值，在其棱角与头皮的接触位置可能产生大于边缘接触位置的参数数值。同时，随着电极面积增大，刺激电流被分散到更大的区域，大脑有效刺激区域增大，聚焦性减弱。
早期在人类中进行的神经生理学实验证明 tDCS 的目标是调节神经元的兴奋性[28]，大脑皮层中的主要神经元垂直于皮层表面[25]，也就是说根据法向电流密度得出结果的准确性要高于根据电流密度与电场强度得出的结果。本文从电极间距参数最大值与平均值的分布中发现，电流密度与电场强度的变化趋势一致，且最佳电极间距为 35.2～67.2 mm，而法向电流密度的变化趋势与其略有不同，最佳电极间距为 64.0～67.2 mm，此间距包含在电流密度与电场强度作为评价参数时的结果内，这也进一步证实了法向电流密度下的结果更加精确。同时，当电极间距不断增大，聚焦性呈先增大后减小的趋势变化。我们认为引起此变化的原因是在一定电极间距范围内两电极产生的电场重叠，而随电极间距增大，电场区域逐渐分离，因此出现参数最大值先增大后减小的现象。此外，随着电极间距的不断增大，两电极逐渐“主导”两个大脑半球，电场线也趋向于整个大脑，电极附近处刺激效果明显和电极远离处无刺激影响的“两极分化”消失，因此参数平均值平稳增长。
4. 结论
本文基于真实头模型进行 tDCS 下的电场计算和电极模拟，比较了不同电流强度、电极形状和面积以及电极间距参数下大脑电场分布特性。研究发现，大脑电流密度、电场强度和法向电流密度值与外加电流强度呈线性关系，且随着电流强度不断增大，聚焦性增强；四边形电极比圆形电极更有利于大脑产生好的聚焦性，因此相较于圆形电极应首选四边形电极；随着电极面积的增大，聚焦性减弱；随着电极间距的增加，聚焦性呈先增强后减弱的趋势，最佳电极间距为 64.0～67.2 mm。本文可为 tDCS 的参数选取提供参考。
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。
Funding Statement
国家自然科学基金（51877068，81871469）
The National Natural Science Foundation of China
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